Utilizarea toxinei botulinince în strabism

Toxina botulinică este o neurotoxină de natură proteică, produsă de Clostridium botulinum. Această bacterie produce 7 sero- tipuri diferite de neurotoxine, denumite de la A la G.

Doar tipul A şi B sunt disponibile pe piaţă. Toxina botulinică tip A (botulinum neurotoxin A, BTXA) este utilizată în scop terapeutic în afecţiuni oftalmologice şi generale: strabism, nistagmus, entropion, retracţia pleoapei, blefarospasm, hipersecreţie lacrimară, lagoftalmie cu expunere corneană, tratamente estetice pentru reducerea ridurilor, a transpiraţiei, a salivaţiei excesive, migrenă, distonie cervicală, spasticitate.

Primul studiu experimental a fost făcut de către Alen B. Scott, Rosenbaum şi Collins în 1973. Ei au testat efectul de inducere a strabismului la maimuţa rhesus, a mai multor substanţe (printre care BTXA), injectate în muşchii extraoculari, în anestezie generală, sub control electromiografic (EMG).

BTXA a produs modificări ale poziţiei şi motilităţii oculare cu durată între 2 săptămâni şi 8 luni, fără efecte sistemice. BTXA se fixează rapid de terminaţiile nervoase la locul injectării. BTXA nu ajunge în circulaţia generală, nu s-au detectat anticorpi anti-toxină în circulaţie.

Toate tipurile de toxine botulinice inhibă eliberarea de acetilcolină din veziculele presinaptice a nervilor motori, la nivelul plăcii neuromusculare, a fibrelor parasimpatice colinergice şi a fibrelor simpatice post-ganglionare. Este cea mai toxică substanță cunoscută. Injectată în doze terapeutice, intra-muscular, produce paralizia locală a muşchiului. Recuperarea funcţiei musculare se face prin regenerarea axonilor şi formarea de noi joncţiuni neuromusculare .

In 1979, Alan B. Scott utilizează pentru prima dată BTXA la pacienţi cu strabism, în anestezie locală, sub control EMG şi stabileşte dozele terapeutice.

In 1982, John Lee începe utilizarea BTXA în Europa, la Moorfields Eye Hospital.

Mecanism de acțiune

Toxina botulinică determină o paralizie parțială sau totală temporară a muşchiului în care este injectată, total reversibilă. Se injectează în muşchiul contractat, hiperfuncţional, în 2-5 zile se instalează paralizia, cu un maxim la 2-4 săptămâni de la injectare, se menţine în platou până la 6 săptămâni iar rezoluţia completă este la aproximativ 3 luni sau mai mult de la injectare, cu revenirea totală a funcţiei musculare.

Ca urmare a scăderii forței muşchiului contractat, muşchiului antagonist modifică poziţia globului ocular spre ortoforie (poziția de drept înainte) sau chiar spre inversarea deviaţiei. Supracorecţia durează câteva săptămâni, apoi regresează treptat spre ortoforie (poziția de drept înainte) pentru o perioadă de câteva luni (variabilă de la un pacient la altul). Reducerea deviaţiei este proporţională cu mărimea deviaţiei strabice înainte de injectare (de aproximativ 60%).

În perioada în care poziția ochiului este de ortoforie, structura anatomică a mușchilor implicați se modifică pentru a păstra acesta poziție prin adăugarea de sarcomere la mușchiul mai slab și prin scăderea de sarcomere la mușchiul mai contractat. La pacienţii care au potenţial de vedere binoculară, corecţia rămâne definitivă. În cele mai multe cazuri, însă, deviaţia revine în câteva luni şi pacientul va alege dacă continuă tratamentul cu toxină botulinică sau se decide spre alte metode de tratament.

Intervalul între injectări diferă; pacienţii revin când efectul scade. În timp, după mai multe injectări, contractura muşchiului hiperfuncțional scade, iar mușchiul antagonist devine mai puternic şi astfel perioada dintre injectări se prelungeşte şi alinierea globilor oculari rămâne stabilă.

Injectarea muschiul drept intern urmata de paralizia lui temporara permite aprecierea recuperarii functiei muschiului drept extern si astfel stabilirea planului terapeutic.

Principalele indicaţii:

• Strabismul concomitent: pentru eliminarea deviaţiei în strabismul consecutiv (esotropia consecutivă şi, mai frecvent, în exotropia consecutivă), strabismul secundar, strabisme deviaţii mici, hipotonie oculară, cu scop diagnostic, de întreţinere. Majoritatea adulţilor cu strabism au avut deviaţia din copilărie. Dacă nu s-a intervenit în timp util, nu s-a dezvoltat fuziunea şi nici mecanismele reflexe de menţinere a alinierii oculare, motiv pentru care pacienţii dezvoltă strabisme consecutive. Terapia de întreţinere cu BTXA oferă posibilitatea reducerii sau eliminării deviaţiei cu evitarea re-intervenţiilor chirurgicale multiple. În esotropia cu raport AC/A mare, injectarea a 2,5 U în ambii drepţi interni rezolvă convergenţa la aproape, fără supra-corecţie.
• Strabismul secundar apare ca urmare a scăderii acuităţii vizuale de scurtă sau de lungă durată. În copilărie, ochiul cu vedere slabă deviază în convergenţă, la vârstă adultă în divergenţă. De multe ori necesită multiple intervenţii chirurgicale, dar fără rezultat stabil. Tratat cu BTXA, se poate reduce deviaţia prin injectări repetate cu rezulte stabile în timp. Colectivul de la Moorfields Eye Hospital raportează un studiu desfășurat pe o perioadă de 20 de ani, la 503 pacienţi cu strabisme secundare (anomalii congenitale, cataractă, glaucom, dezlipire de retină, traumatisme, afecţiuni corneene). La 97% din cazuri s-a obţinut reducerea satisfăcătoare a deviaţiei aplicând între 1 şi 50 injectări /pacient. Utilizarea în scop diagnostic, se face pentru aprecierea riscului de diplopie post-operatorie (cu rezultat mai sigur decât testul cu prisme), pentru aprecierea potențialului de vedere binoculară. La pacienţii cu operaţii de strabism în antecedente se poate determina dacă limitarea versiei este cauzată de hipofuncţia muşchiului operat sau de contractura antagonistului omolateral. Dacă după injectarea muşchiului contractat scade deviaţia, acest muşchi este cauza deviaţiei . În strabismele cu deviaţii mici riscul tratamentului chirurgical este de supra-corecţie. Deviaţia se poate corecta cu 1-5 injecţii/pacient, în unele cazuri cu restabilirea fuziuni. În terapia de întreţinere, scopul este de a menţine ochii aliniaţi. Este utilă pentru ochi cu AV foarte slabă, la pacienţi fără potenţial de fuziune, când există risc de diplopie post-operatorie, operaţii multiple în antecedente, deviaţii mici, strabism rezidual, deviaţii secundare sau primare, forii decompensate. /pacient.
• Strabismul paralitic, în paralizii uni sau bilaterale de nerv cranian VI, III, IV(valoare redusă), oftalmoplegie internucleară, miastenie formă cronică. BTXA este tratamentul de primă elecţie în paralizii parţial recuperate. În paralizia de nerv VI, BTXA este folosită ca o cură funcţională, profilactică, de întreţinere, sau ca adjuvant la chirurgie.
• În paralizia de gravitate medie, de scurtă durată, recuperarea poate fi completă şi definitivă după o injectare. Iniţial se obţine supracorecţie, apoi globul revine treptat spre ortoforie. Scopul profilactic: deşi nu influenţează rata de recuperare, injectarea imediată, aproape de debutul paraliziei previne contractura muşchiul drept intern şi apariţia esotropiei. După recuperarea totală a funcţiei nervului VI este posibil să se restabilească ortoforia, eventual menţinută cu câteva reinjectări. Injectarea muşchiul drept intern urmată de paralizia lui temporară permite aprecierea recuperării funcţiei muşchiului drept extern şi astfel stabilirea planului terapeutic.
• În paralizia completă şi de durată se injectează muşchiul drept intern pre- sau intra-operator cu BTXA şi se efectuează transpoziţie full-tendon a muşchiul drept superior şi inferior la inserţia muşchiul drept extern. Lăsând muşchiul drept intern ne-operat, scade riscul de ischemie de pol anterior la 4%; eventual, muşchiul drept intern va fi recesat ulterior. În paralizia completă este strict contraindicată rezecţia muşchiul drept extern, pentru că nu îmbunătăţeşte abducţia şi creşte riscul de de ischemie de pol anterior. În paralizia de nerv III: este utilă doar în pareze, cu exotropie mare, dar cu motilitatea relativ păstrată. În paralizia de nerv IV rezultatele sunt de scurtă durată, sub rezultatele obţinute chirurgical. Chiar dacă muşchiul oblic inferior este complet paralizat, oblicul superior hipofuncţional nu poate redresa poziţia globului.
• Strabisme restrictive: oftalmopatia tiroidiană, strabismul după traumatisme pe orbită, după chirurgia dezlipirii de retină, după multiple operaţii de strabism, sindromul Duane. Contracţia muşchiului antagonist produce diplopie în poziţie primară sau în versii laterale. Pot beneficia de terapie funcţională (de eliminarea a diplopiei) sau de terapie de întreţinere. BTXA este utilă în faza acută a oftalmopatiei tiroidiene, când inflamaţia provoacă spasm muscular (contracţie); în sub-sau supra-corecţii chirurgicale ale acestei afecţiuni. Injectarea se face în muşchiul drept inferior, pentru corecţia hipotropiei şi/sau drept intern, pentru corecţia esotropiei. În faza cronică, după ce se instalează fibroza acestor muşchi, folosirea BTXA nu mai este indicată. În strabismul după chirurgia dezlipirii de retină, mai ales când macula a fost detaşată, cu acuitatea vizuală slabă şi fără şanse de binoculariltate, nu se recomandă tratament chirurgical; BTXA este soluţia de elecţie. În sindromul Duane se foloseşte cu scop diagnostic, pentru a explora în vederea operaţiei modificările poziţiei globului ocular, a torticolisului şi a vederii binoculare. Hipotropia după injectarea para-bulbară de anestezic (după operaţia de cataractă), este dată de contracţia muşchiului drept inferior ca urmare a toxicităţii anestezicului. Injectarea acestuia cu BTXA corectează deviaţia şi diplopia.
• Strabismele din afecţiuni musculare. Miastenia gravis, miozită orbitară. Miastenia se manifestă cu ptoză, diplopie, limitarea motilităţii muşchiul drept inferior sau ca în paralizia de N VI sau de N III. Utilizarea BTXA oferă un rezultat stabil pentru 1 an.
• Strabismele din afecţiuni ale trunchiului cerebal (scleroză multiplă, boli vasculare,traumatisme): oftalmoplegia internucleară se manifestă cu exotropie, limitarea adducţiei, nistagmus la ochiul în abducţie; poate beneficia de tratament de întreţinere cu BTXA.
• Nistagmus dobândit cu oscilopsie. S-a raportat injectarea în spaţiul retro-bulbar a 25 U de BTXA la un ochi. Rezultatul a fost o scădere a oscilopsiei cu creşterea acuităţii vizuale pe o durată de 5-13 săptămâni. Uneori este necesară ocluzia ochiului congener pentru evitarea diplopiei. La pacienţii cu mioclonus oculopalatal, efectul a durat 6 luni. S-a testat injectarea în drepţii orizontali; creşterea acutăţii vizuale a fost variabilă şi nu toţi pacienţii au beneficiat de ameliorări; ca efect secundar a apărut ptoză tranzitorie. În nistagmusul cu acuitatea vizuală scăzută (scleroză multiplă cu atrofie optică) efectul BTXA este limitat.

Utilizarea BTXA la copiii cu strabism se face în anestezie generală (Ketamină, Propofol). Este indicată în strabisme dobândite la copii care au avut vedere binoculară: esotropia consecutivă (după operaţia pentru exotropie), esotropie cu deviaţie mică, în paralizia de nerv VI când se pierde poziţia compensatorie, esotropia cu debut acut, strabismul care apare după o perioadă de deprivare vizuală sau pentru a aprecia potenţialul de fuziune în cazuri complexe.

Folosirea BTXA în esotropia infantilă esenţială este încă controversată. Unii strabologi raportează că injectarea bilaterală a muşchilor drepţi interni oferă rezultate comparabile cu cele chirurgicale. în special dacă se efectuează până la vârsta de 8 luni .

Avantajele folosirii BTXA sunt: este mai puțin invazivă, nu provoacă cicatrici pe suprafaţa oculară, se face în anestezie topică, uneori este singura soluţie de tratament, are rezultate comparabile cu chirurgia.

Dezavantajele chirurgiei: disconfort local post-operator, după operații multiple rezultă cicatrici cu hiperemie cronică sau care limitează motilitatea oculară. La pacienții fără potențial de restabilire a vederii binoculare, ortoforia obținută prin operație nu este menținută mult timp și apare necesitatea unor alte intervenții.

Teoretic, orice muşchi extraocular poate fi injectat, dar în ordinea frecvenţei sunt: muşchiul drept extern, intern şi inferior. Injectarea muşchiului drept superior induce ptoză palpebrală, a muşchiului oblic superior induce paralizia muşchiul drept intern adjacent, injectarea muşchiului oblic inferior, în paralizia de nerv IV nu are efect de durată.

Tehnica injectării

Sunt necesare:

• Electromiograf (EMG) la care se atașează 2 electrozi, unul de referinţă, altul comun și un electrod monopolar cu ac teflonat, 37 mm x 26 gauge, disposable (Fig 11).
• Seringă de tuberculină de 1 ml cu ac detaşabil
• BTXA sub formă de BotoxTM, Allergan, flacon 100 U Botox sau 50 U (Vistabelle), sau DysportTM, Ipsen, flacon de 100 sau 500 unitati Speywood. Corespondenţa este de 1 U Botox = 3 U Dysport (Speywood). Se depozitează în frigider la 2-8° C, se transportă pe gheaţă. Doza inițial folosită de diluţie pentru Dysport este 2.5 U în 0.1 ml soluţie, pentru Botox de 1 U în 0.1 ml soluţie. Se trag în seringă 0,2 ml soluţie pentru a compensa scurgerea între seringă şi ac şi spaţiul gol din interiorul acului. Pentru obținerea unui efect sigur se pot injecta până la 4 -5 U Botox.
• În final, fiolele, seringile şi acele folosite se inactivează cu solutie de hipoclorit (0,5%) sau se autoclavează.

După efectuarea consultului oftalmologic complet, toti pacienţii primesc informaţii verbale şi scrise privind utilizarea BTXA și semnează că sunt de acord cu administrarea toxinei. Este necesar să informăm pacientul că BTXA a fost aprobată pentru utilizarea în strabism doar în SUA. În restul tărilor, este folosită din 1983 în tratamentul strabismului, dar off-label.

• Anestezia este topică, cu proparacaine 0,5 % sau oxibuprocaina, amthocaine 1%, 4 instilații la interval de 5 minute şi o instilaţie de Epinephrine 0,1% chiar înaintea injectării.
• Pacientul este aşezat pe scaunul de tratament înclinat la 45°.Se degresează pielea cu alcool şi se aplică o mică cantitate de pastă abrazivă şi conductivă pe locul unde vor fi aplicaţi electrozii. Unul din electrozi, de referinţă, se plasează temporal de unghiul extern al pleoapei şi cel de comun pe frunte. Se conectează cei doi electrozi la EMG. Când se conectează şi electrodul cu ac şi cu seringa ataşată, circuitul se închide şi EMG emite un semnal sonor.
• Pentru injectarea muşchilor drepţi orizontali pacientul este rugat să privească în sens opus direcţiei de acţiune a muşchiului injectat. Poziţia globului poate fi stabilizată prinzând conjunctiva cu pensa aproape de limb (fig 12). De exemplu, pentru injectarea muşchiul drept intern la ochiul drept, pacientul priveşte la dreapta. (fig 13) Acul este introdus în muşchi, posterior de nivelul inserţiei sclerale, apoi pacientul este rugat să mişte încet privirea în direcţia de acţiune a muşchiului injectat. (fig 14) Acul este avansat în lungimea muşchiului, paralel cu peretele orbitei, spre vârful orbitei, până la 30 mm de inserţia lui, zona cu densitatea maximă a plăcilor neuro-musculare (fig 15). Când acul este ajunge la acest nivel, semnalul sonor produs de EMG creşte în intensitate. Pacientul este rugat să mişte din nou privirea în direcţie opusă muşchiului. Se injecteză 0,1 soluţie şi se menține acul în muşchi 40 sec pentru a permite difuzia soluţiei. După injectare, semnalul sonor descreşte.
• Pentru muşchiul drept inferior, pacientul priveşte în sus și acul este introdus prin pleoapa inferioară, transcutanat.
• Se aplică pansament ocluziv pentru 2 ore sau pacientul poartă ochelarii proprii.
• Primul control se face după 1-2 săptămâni, pentru a verifica efectul terapiei, dacă este necesară repetarea injectării, dacă sunt complicaţii; al doilea control se programează la un interval de 3 luni.

Complicaţiile tratamentului cu BTXA

• Apariţia temporară a unui strabism nou. La început, sub efectul injecției, ochiul poate să devieze în direcție opusă (supracorecție).
• Apariţia temporară a vederii duble
• Ptoza (căderea) pleoapei prin difuzia toxinei spre mușchiul ridicător al pleoapei. Ptoza este total reversibilă în câteva săptămâni. Apare mai frecvent când se injectează un mușchi care au fost anterior operat.
• Prezenţa unei mici hemoragii pe suprafaţa ochiului.
• Echimoze pe pleoape

Toate aceste reacţii adverse dispar fără un tratament suplimentar.